Сегодня его выступления расписаны на несколько лет вперёд и с неизменным успехом проходят на самых престижных сценах мира. Музыкант выступает с концертами и сотрудничает со всемирно известными отечественными и западными коллективами, является частым гостем всемирно известных музыкальных фестивалей.
Тесные творческие контакты связывают Дениса Мацуева с выдающимися дирижёрами, среди которых Валерий Гергиев, Марис Янсонс, Владимир Федосеев, Михаил Плетнёв, Юрий Башмет, Владимир Спиваков, Лорин Маазель, Зубин Мета и многие другие. Кроме классики, музыкант играет также джазовую фортепианную музыку и джазовые импровизации. Он был первым пианистом, сыгравшим джазовый концерт в Московской консерватории.
В 2004 г. Денис Мацуев подписал контракт с компанией BMG. Первый сольный альбом Tribute to Horowitz получил премию «РЕКОРД-2005», а сольный альбом с записью «Времен года» П.И. Чайковского и трех фрагментов из музыки балета «Петрушка» И.Ф. Стравинского получил премию «РЕКОРД» в 2006г. В 2007 г. вышел сольный альбом Дениса Мацуева, ставший своего рода вехой в его творчестве, — «Неизвестный Рахманинов». Запись была сделана на рояле композитора в его доме «Вилла Сенар» в Люцерне. Триумфальное выступление пианиста с сольной программой в Carnegie Hall в Нью-Йорке в ноябре 2007 года было выпущено компанией Sony Music в 2008г. как сольный альбом музыканта: Denis Matsuev. Concert at Carnegie Hall. В марте 2009 г. Денис Мацуев, Валерий Гергиев и оркестр Мариинского театра осуществили запись сочинений С.В. Рахманинова на новом рекорд-лейбле Mariinsky.
Многие годы Денис Мацуев активно занимается развитием традиций русской исполнительской школы и с 2003 г. с успехом проводит фестиваль «Звезды на Байкале» в родном Иркутске, а с 2005г. является художественным руководителем Музыкального фестиваля «Crescendo». Особой гордостью музыканта была и остается работа в области музыкального образования талантливых детей по всей России с Межрегиональным благотворительным фондом «Новые имена», Президентом которого он является. Денис Мацуев — Арт-директор фонда им. С.В. Рахманинова.
В феврале 2006 г. пианист вошел в состав Совета по культуре и искусству при Президенте Российской Федерации, а в апреле 2006 года был удостоен звания «Заслуженный артист России». Знаковым событием для музыканта стало вручение одной из наиболее престижных мировых музыкальных наград — Премии им. Д.Д. Шостаковича, которая была вручена Мацуеву в 2010 году. В соответствии с Указом Президента в июне 2010 года Денис Мацуев стал лауреатом Государственной премии Российской Федерации в области литературы и искусства за развитие и пропагандирование музыкального наследия России