На роль Борменталя пробовался Владимир Симонов.

На роль профессора Преображенского пробовались Леонид Броневой, Юрий Яковлев, Михаил Ульянов, Владислав Стржельчик и Кирилл Лавров.

На роль Шарикова было восемь претендентов. Среди них были Николай Караченцов, Валерий Носик, Алексей Жарков. Однако Толоконников так хорошо показал себя на пробах, что режиссер Владимир Бортко решил утвердить именно его.

На роль Швондера пробовался актер Семен Фарада.

Фильм был снят на черно-белую пленку, а затем напечатан на цветной позитив, чтобы получить сепию. Такое колористическое решение было принято для стилизации под фильмы 20-х годов. Однако основной прокатный вариант ленты был полностью черно-белым, так как черно-белый позитив был дешевле цветного.

К созданию фильма оказался причастен бард Юлий Ким: им написаны вводящие зрителя в заблуждение песня «Суровые годы уходят», частушки, исполняемые Шариковым («…подходи, буржуй, глазик выколю») и марш красноармейцев («Белая гвардия наголову разбита, а Красную армию никто не разобьёт!»).

В фильме профессор Преображенский приглашает коллег для осмотра Шарикова. Один из них, профессор Персиков — это персонаж другой повести Булгакова «Роковые яйца». Pеплика начитанного дворника — это реплика персонажа из рассказа «Самоцветный быт». Прорицательница в цирке мадемуазель Жанна — персонаж рассказа «Мадмазель Жанна». История со «крестинами» младенцев Клары и Розы заимствована из фельетона «Золотые корреспонденции Ферапонта Ферапонтовича Капорцева», а сцена с медиумом — из рассказа «Спиритический сеанс».

Кадры в фильме, где якобы представлена документальная хроника с участием трамвая, были сняты режиссёром в Ленинграде (Дегтярный пер., 7).

Консультировал фильм академик АМН СССР, руководитель диабетологической клиники института эндокринологии и обмена веществ Минздрава СССР (Киев) А. С. Ефимов.

Специально для съёмок на шасси советского грузового автомобиля ГАЗ был построен легковой автомобиль, на котором Преображенский, Борменталь и Шариков выезжают в университет.

В роли Шарика снимали собаку по кличке Карай, владелец и дрессировщик — Елена Никифорова.

Все съёмки проходили в Ленинграде.