Его вокал лучше всего описывается немецким термином Sprechgesang — не совсем пение, но и не разговор. Он использует гитару так, как будто она является его вторым «голосом».

Наибольшую популярность приобрёл в качестве автора песен, соло-гитариста и вокалиста группы Dire Straits. До настоящего времени занимался сольной карьерой, а также выступал с другими проектами (например The Notting Hillbillies). Работал с множеством артистов, включая Боба Дилана, Эрика Клэптона, Стинга, Чета Аткинса (альбом Neck & Neck является самой крупной их совместной работой). Продюсировал альбомы очень многих музыкантов, среди которых Тина Тёрнер, Крис Ри, Боб Дилан, Эмилу Харрис. Написал музыку к таким фильмам, как «Местный герой», «Принцесса-невеста», «Дневник террориста», «Метролэнд», «Последний поворот на Бруклин» и «Плутовство».

Нопфлер — один из лучших гитаристов, предпочитающих пальцевую технику звукоизвлечения. Он занял 27 позицию в списке 100 величайших гитаристов всех времён по версии журнала Роллинг Стоун.

Марк Нопфлер вырос в семье архитектора-еврея из Венгрии Эрвина Кнопфлера (1909—1993) и учительницы-англичанки Луизы Мэри Нопфлер (урождённой Лэйдлер, род. 1921). Отец будущего музыканта бежал из профашистской Венгрии в 1939 году, был заядлым шахматистом и занял второе место на чемпионате Шотландии 1953 года.

В 1968 году Марк познакомился со Стивом Филипсом, когда они брали интервью у местного блюз- и кантри-гитариста (также носившего имя Стив Филлипс) для йоркширской POST. Оба журналиста играли на гитаре, они создали группу Duolian String Pickers duo и начали играть вместе с конца 1960-х годов.

Совместная работа оборвалась, когда в 1970 году Марк отправился учиться в университет.

Пик популярности Нопфлера был в 1977—1995 годах, когда он был фронтменом — соло-гитаристом и вокалистом группы Dire Straits, а также автором песен.

Во время работы в Dire Straits существовали альтернативные проекты, плодотворно завершившиеся записью альбомов — The Notting Hillbillies со старыми друзьями, также он сотрудничал со своим кумиром детства Четом Эткинсом.

С 1995 года он ведёт сольную карьеру. Работал со множеством артистов, включая Боба Дилана, Эрика Клэптона, Стинга, Чета Эткинса (альбом Neck & Neck является самой крупной их совместной работой). Продюсировал альбомы очень многих музыкантов, среди которых Тина Тёрнер, Крис Ри, Боб Дилан, Эмиллу Харрис. Написал музыку к таким фильмам, как Local Hero, The Princess Bride, Call, Metroland, Last Exit to Brooklyn и Wag the Dog.

В 2003 году артист попал в аварию на мотоцикле и отменил турне в поддержку альбома The Ragpicker’s Dream (2002), но через год сумел вернуться на сцену.

В России трижды проходили гастроли исполнителя. 7 и 8 июня 2013 года были запланированы концерты в Москве и Санкт-Петербурге в рамках евротура "Privateering", но 4 апреля 2013 на сайте MarkKnopfler.com появилось сообщение об их отмене по политическим причинам. На своем сайте певец сообщил:

Учитывая преследования российскими властями правозащитных организаций, включая Amnesty International и Human Rights Watch, я с сожалением сообщаю, что вынужден отменить свои ближайшие концерты в Москве и Санкт-Петербурге.

Был женат три раза. Вторая жена Лурдес Саломон с 1983 по 1993 годы. В 1987 году родила двух близнецов, Бенджамина и Джозефа. От третьего брака с Китти Олдридж две дочери — Изабелла (род. 1998) и Катя Руби Роуз (род. 2003). В настоящее время семья проживает в Челси.

Тема «Going Home» звучит перед домашними матчами команды «Ньюкасл Юнайтед» на стадионе «Сент-Джеймс Парк», который Марк иногда посещает с семьёй.

В 1993 году Нопфлер получил почетное звание доктора музыки университета города Ньюкасла, а в 1999 — орден Офицера Британской Империи (OBE).
Музыка

Марк Нопфлер левша, но играет на «праворучной» гитаре пальцами (используя собственный вариант звукоизвлечения). Его стиль подразумевает отсутствие медиатора при игре как на акустических, так и на электрогитарах.

В интервью французскому телевидению Марк рассказал, что использует медиатор при записи в студии и для работы над ритмическими партиями.

Звук гитар Нопфлера менялся от чистого в ранние годы к «роковому» перегруженному звуку, а затем к мягкому, тёплому звуку в сольных проектах.

Является владельцем обширной коллекции гитар, которая включает:

Стратокастеры, в том числе выпуска 1954 года, названный «Jurassic Strat»
Телекастеры
Лес-Полы, в том числе 1958 и 1959 годов выпуска
Pensa (http://www.pensaguitars.com) (MK-1 MK-2 & MK-80)
Винтажные Schecter
National Style 0
A Gibson super 400
Ramirez Spanish Guitar